Niemann-Pick A und B

Trotz zwischenzeitlich erfolgter Lokalisierung der Gendefekte
liegen derzeit noch keine etablierten Therapien für Niemann-Pick A, B oder C vor.
Derzeit laufen die Vorbereitungen für den Start einer Studie für Typ B in England, USA, Italien und Deutschland.

Neue Erkenntnisse zu Niemann-Pick B von Genzyme vorhanden:

Die klinische Phase 1 Studie rekombinierter menschlicher Sphingomyelinase-Säure (rhASM) zur Behandlung der ASM Fehlfunktion (Niemann-Pick Typ B) begann am 30. Januar 2007 mit einer Infusion eines ersten Patienten an der Mt. Sinai School of Medicine (MSSM). Alles verlief wie geplant und der Patient vertrug die rhASM Infusion gut. Weitere Patienten werden für die Studie ausgesucht und eingeplant für Behandlungs- und Beurteilungstreffen. Obwohl immer noch viel zu tun ist, bevor eine Enzymersatztherapie für ASM Realität wird, ist das doch ein gewaltiger Meilenstein für die Patienten. Großer Dank geht an Doktores McGovern, Wasserstein, Schuchman und Desnick an der MSSM und ein internationales Team bestehend aus Dr. Wraith am Royal Manschester Children’s Hospital, Dr. Giugliani in Brasilien, Dr. Bembi in Italien, Dr. Mengel in Deutschland und Dr. Vanier in Frankreich für deren harte Arbeit und deren Hilfe, diesen klinischen Versuch vorzubereiten. Außerdem sind wir den Patienten dankbar, welche lange auf diesen Tag gewartet hatten. Der Hauptgrund dieser Phase 1 Studie ist die Beurteilung der Sicherheit von rhASM, welches Erwachsenen mit ASM Störung als Einzeldosis verabreicht wird. Auf Grundlage ihrer medizinischen Geschichte werden potentiell geeignete Betroffene vom Studienteam kontaktiert. Der Versuch selbst wird ausschließlich an der MSSM stattfinden. Jeder der Interesse an der Teilnahme an diesem klinischen Versuch hat, kann mehr darüber herausfinden unter www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00410566?order=2. Die Teilnahme an diesem Versuch wird bis zu vier Besuche an der MSSM erfordern. Reisekosten und auf die Studie bezogene medizinische Behandlungen werden von der Genzyme Corporation bezahlt werden, welche die Studie finanziell unterstützt.

Im Zuge der Studie wird Patientengruppen Schritt für Schritt höhere Enzymdosen verabreicht werden. Diese Art Studie wird „Studie über sequentielle Dosis-Steigerung“ genannt, weil die Daten jeder Patientengruppe analysiert werden muss, um zu entscheiden, ob mit der nächst höheren Dosis fortgefahren werden kann. Ob mit einer höheren Dosis weitergemacht werden kann, hängt davon ab, wie gut rhASM vertragen wird. Es wird erwartet, dass die Anmeldung für diese Studie, noch mindestens bis Ende dieses Jahres ausgedehnt wird und danach noch einige Monate gebraucht werden, um die ganzen Daten zu sammeln und zu analysieren. Die Erkenntnisse dieser Studie über Dosierungen werden helfen zukünftige Studien zu planen, welche zur Beurteilung der Wirksamkeit von rhASM in den verschiedenen Patientengruppen dienen werden. Solche Studien zur Wirksamkeit werden mehrere Jahre in Anspruch nehmen und müssen Regulierungsbehörden auf der ganzen Welt vorgelegt werden als Teil eines umfangreichen Antragspaketes welches für eine Zulassung eines Medikamentes benötigt wird.

Übersetzt von Ingo Grillenberger aus den Niemann-Pick News ( UK )

Niemann Pick C

Neue Erkenntnisse (seit dem 5. April 2007) durch das Team von Marc C. Patterson : Bitte hier klicken





Therapeutische Strategien (von Marc Patterson, New York)

Frühere Therapieversuche mittels Diät bzw. cholesterinarmer Diät ( Crocker, Faber 1950) zeigten keinen Effekt und keine Besserung der Symptome bei der Niemann-Pick-Erkrankung. Bei den verschiedenen Therapieformen unterscheidet man in der Medizin kurative, definitive oder symptomatische Therapie.

Kurative Therapie bedeutet die Wiederherstellung einer normalen Funktion der Zellen bzw. Organe.

Definitive Therapie beinhaltet eine Therapie, mit Hilfe derer die ursprüngliche physiologische Funktion der Zelle, bzw. des Organs wiederhergestellt werden kann, ohne dass der ursächliche Defekt behoben wird.

Symptomatische Therapie beinhaltet alle Therapieoptionen, durch die Symptome behoben oder reduziert werden, ohne in den primären Krankheitsprozess bzw. die primäre Krankheitsursache einzugreifen.

Zum heutigen Zeitpunkt existieren für nahezu alle bekannten Erkrankungen symptomatische Therapieformen, welche jedoch in vielen Fällen eine sehr suffiziente Therapiemöglichkeit bieten ( z.B. Diabetes mellitus, art. Hypertonus). Die beste Möglichkeit wäre selbstverständlich eine kurative Therapie.

Die Entwicklung einer solchen Therapie setzt jedoch eine sehr genaue Kenntnis der Physiologie und Pathophysiologie der Erkrankung voraus, um mögliche Angriffspunkte der Therapie zu finden. Zum jetzigen Stand der medizinischen Forschung sind kurative Therapieformen für genetische Erkrankungen wie Niemann-Pick C in naher Zukunft nicht zu erwarten.

Aus diesem Grund sollen möglichst alle drei Therapiestrategien erforscht werden, um somit einen möglichst großen und vor allem raschen Erfolg für die Betroffenen zu erzielen. Wie man am Beispiel des Diabetes sehen kann, ist durch eine „nur“ symptomatische Therapie ein bedeutender Therapieerfolg zu erreichen.

Momentan existieren eine Reihe symptomatischer Behandlungsstrategien bei Niemann-Pick C :

Es besteht die Möglichkeit Symptome wie z.B. Kataplexie, Dystonie und cerebrale Anfallsleiden medikamentös zu behandeln. Einen weiteren sehr wichtigen Punkt stellt die Physiotherapie dar. Damit können vor allem Symptome wie Spastizität, Ataxie, Schwindel und Immobolität behandelt werden. Im weiteren Krankheitsverlauf kommt es bei Niemann-Pick Patienten häufig zu Atem- und Schluckbeschwerden. Bei Aspirationsgefahr oder der Verlust der Schluckfunktion bestehen chirurgische Interventionsmöglichkeiten der Gastrostomie ( PEG ) und Tracheostomie.



Zum jetzigen Zeitpunkt werden folgende therapeutische Ansätze erforscht und entwickelt:

Kurativ:
Einen möglichen Therapieansatz könnte eine Gentherapie bilden, bei der die in den Zellen vorhandenen Gene repariert oder durch gesunde DNA-Strukturen ersetzt werden.

Definitiv:
Eine weitere Möglichkeit zur Entwicklung einer Therapie stellt die Stammzellenforschung dar, mit Hilfe derer man versuchen könnte, kranke durch gesunde Zellen zu ersetzen. Eine weitere zukünftige Therapieoption bestünde darin, gesunde NPC-Proteine über das Blutgefäßsystem in die Zelle einzuschleusen. Dies könnte mit der Zuhilfenahme eines Virus als Trägersubstanz geschehen.

Symptomatisch:
Ein weiterer Ansatzpunkt könnte eine Veränderung der Cholesterin-Glykolipidspeicherung in zellulären Kompartimenten sein. Denkbar wäre eine medikamentöse Therapie zur Stimulation bzw. Korrektur des Cholesterin- und Glykolipidtransportes oder eine Reduktion der aus Cholesterin, Glykolipiden und Gangliosiden bestehenden Ablagerung in der Zelle. Weitere Möglichkeiten könnten eine antiimflammatorische Therapie, eine Inhibierung von Apoptose oder Nekrose in neuronalen Zellen oder eine Reduktion der Tau-Protein-Phosphorylierung und –Ablagerung und damit die Bildung von Neurofibrillen zu stoppen.

Neue Erkenntnisse: Daten zur Toxizität von Miglustat im Tierversuch (Statement vom 5.April 2007)

Kürzlich wurde über langfristige (2 Jahre dauernde) Tierversuche zur Toxizität von Miglustat berichtet. Mäuse, denen Miglustat in Dosen von 210 (16-faches der beim Menschen angewandten Dosis), 420 und 840/500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde, entwickelten Durchfall, einen aufgetriebenen Bauch und Mastdarmvorfall. Die mikroskopische Untersuchung des Dickdarms zeigte entzündliche Schädigungen. Bei den höchsten Dosen (840/500 mg/kg/Tag = 65/38-faches der beim Menschen angewandten Dosis) wurde eine erhöhte Anzahl von Tumoren im Dickdarm gefunden. Ratten, denen 2 Jahre lang die selben Dosen Miglustat verabreicht wurden, entwickelten keine solchen Veränderungen.

Männliche Ratten, denen Miglustat in Dosen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag verabreicht wurde, zeigten ein erhöhtes Vorkommen von gutartigen Leydigzell-Tumoren (das sind Hoden-Tumoren). Diese Ratten haben aber schon von Natur aus ein im Vergleich zum Menschen stark erhöhtes Vorkommen von Leydigzell-Tumoren. Es gab keine Zunahme von Tumoren in anderen Organen.

Wir nehmen an, daß viele Familien wegen dieser Berichte beunruhigt sind und wollen sie in die richtige Perspektive rücken:

* Kein Fall von Darm- oder Hoden-Tumoren wurde bei Menschen berichtet, die Miglustat einnehmen.
(Welches nun schon seit vielen Jahren für klinische Studien und die klinische Praxis zur Verfügung steht.)
* Die in den Tierversuchen eingesetzten Dosen des Medikaments sind um ein Vielfaches höher als die von Menschen eingenommenen.
* Die berichteten toxischen Effekte könnten Art-spezifisch sein und sind nicht unbedingt auch für den Menschen relevant.
* Ähnliche Befunde sind nicht ungewöhnlich in toxikologischen Studien.